In "Anno 2053 - La grande fuga", un esperimento scientifico fallito ha provocato conseguenze disastrose sull'ambiente. La fascia dell'ozono è stata distrutta e i raggi del sole, quando riescono a trapassare la coltre di nubi tossiche che avvolge la Terra, costituiscono un pericolo mortale per chi viene colto all'aperto. L'effetto serra è un ricordo, e tutto il pianeta è immerso in un inverno perenne.
Quanto rimane della società civile è raccolto in poche città superstiti, lontane tra loro e quasi sperdute in mezzo a vasti territori praticamente abbandonati al disordine e all'anarchia.

Tra i pochi strumenti che la legge è in grado di utilizzare in quei territori, altrimenti incontrollabili, ci sono i cacciatori di taglie. Harry Stark è uno di questi bounty hunters che in uno sperduto avamposto ha catturato Reno, una criminale evasa, e intende riportarla indietro alla civiltà per incassare la taglia. Giunto a Jericho, Stark scopre che otterrà la ricompensa solo consegnando la prigioniera alle autorità di Neon City, città che si trova a diversi giorni di viaggio, al di là di una regione infestata da bande armate, bersagliata dalle mortali radiazioni del sole e dall'atmosfera inquinata.

Così Stark e Reno prendono posto, assieme ad un variegato gruppo di viaggiatori, su un grosso veicolo corazzato che sta partendo per la città. Tra i passeggeri che condivideranno l'avventura ci sono un dottore, un vecchio, una prostituta, un commediante privo di talento, una donna che sembra conoscere Stark, e un ex-detenuto che Stark aveva arrestato cinque anni prima.